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              行業新聞
              治療絕經后婦女骨質疏松癥藥物臨床試驗的考慮要點
              2011-12-22
              [文章來源:國家食品藥品監督管理局藥品審評中心][發布時間:2011-6-14]


              1、背景

              骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是一種因骨量低下、骨微結構破壞,導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病。骨質疏松癥分為原發性和繼發性兩大類,原發性骨質疏松癥又分為婦女絕經后骨質疏松癥、老年性骨質疏松癥和特發性骨質疏松。據統計,全球約有2億人患有骨質疏松,其發病率已躍居常見病。我國60歲以上老年女性骨質疏松癥的患病率約為60%,男性的患病率比女性低10~20%,每年因骨質疏松而發生骨折的約為9.6%,并有逐年增高的趨勢。

              骨折是骨質疏松的嚴重后果, 最常見的部位有椎體、髖部和橈骨遠端等處,骨質疏松性骨折大大增加了老年人的病殘率和死亡率,嚴重影響患者的健康狀態、生活質量和壽命,并造成較大的社會經濟負擔。為了更好滿足患者的需求,國內外制藥企業在此治療領域不斷開展新藥的研發。

              本文就治療絕經后婦女骨質疏松癥藥物臨床試驗的考慮要點進行探討。

              2、藥物研發的情況

              目前防治骨質疏松的藥物主要分為抗骨吸收藥物、促進骨形成藥物和具有多重作用的藥物。1、抗骨吸收藥物:如雙膦酸鹽類、降鈣素類、選擇性雌激素受體調節劑、雌激素類等;2、促進骨形成藥物:如甲狀旁腺激素。3、多重作用藥物:如活性維生素D、雷奈酸鍶、維生素K等。

              近年來研發較多的藥物主要集中在雙膦酸鹽類藥物,其作用機制為降低破骨細胞介導的骨吸收、降低骨轉換,對骨形成無直接影響。雙膦酸鹽主要有第一代的依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉;第二代的阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉;第三代的伊班膦酸鹽、唑來膦酸鹽、替魯膦酸鈉、利塞膦酸鈉等。目前國內已上市的藥物有阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鹽、唑來膦酸鹽、利塞膦酸等。同時,還有其他類藥物,包括生物制藥領域中在此方面的研究也很活躍,如重組人甲狀旁腺素(1-34)等。

              3、研究設計時的考慮要點

              本文重點探討適應癥為“絕經后婦女骨質疏松癥”的治療藥物臨床試驗設計需關注的問題。對于創新性藥物,應參照相關指導原則進行全面、系統的研究。作為按3.1類申報的新藥,研究目的為考察藥物在我國患者的安全性、有效性,以及與國外研究結果的差異,因此,可在現有全球研究的基礎上,采用科學、合理的研究設計和評價指標進行研究。

              3.1 目標人群

              臨床定位于“絕經后婦女的骨質疏松”,除年齡、絕經時間等以外,重要的入選診斷標準之一為,基于DXA(雙能X線吸收法)測定,BMD(骨密度)測定結果(推薦脊柱或髖骨)T值≤-2.5SD(骨密度低于健康成人女性的骨峰值的2.5個標準差)。

              臨床定位于“治療骨折風險增大的絕經后婦女的骨質疏松癥”,除以上的入選標準外,還應包括其他一些獨立因素的骨折危險因素,如:以前發生過骨折、髖部骨折家族史、骨更新率高、體重指數低、吸煙以及酗酒等均為要考慮的最重要的因素。

              3.2 療效指標

              3.2.1 主要療效指標:

              骨折是骨質疏松癥最嚴重的臨床后果,用藥物干預的目的是降低骨折的發生率。作為創新藥研究,療效的終點指標應為降低骨折的發生率,通常需要至少3年的研究數據。作為3.1類的新藥,在國外已進行過系統的臨床試驗證明可降低骨折的發生率,國內臨床試驗的目的是進行驗證性試驗,進一步明確我國患者使用的安全性和有效性,故可采用骨密度作為替代指標。但是單獨用骨密度作為替代指標以預測骨折風險以及橋接國外研究的價值是有限的,應把與之有關的骨折獨立危險因素與骨密度值結合起來,才更有意義。

              骨密度測定值受儀器的精確度以及操作規范的影響,故測定骨密度要嚴格按照質量控制要求,使骨密度儀的變異性至最小。

              3.2.2 次要療效指標:

              在評價骨密度改變的同時,還高度推薦以下骨轉換的指標作為評價改善骨質疏松及預后的重要依據,作為次要療效指標進行評價。

              骨形成指標:血清堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(OC)、Ⅰ型前膠原C端肽(PICP)、N端肽(PINP)

              骨吸收指標:空腹2小時尿鈣/肌酐比值,或血漿抗酒石酸酸性磷酸酶(TPACP)及Ⅰ型膠原C端肽(S-CTX),尿吡啶啉(Pyr)和脫氧吡啶啉(d-Pyr),尿Ⅰ型膠原C端肽(U-CTX)和ND端肽

              3.3 研究時間

              以骨密度為療效終點指標的研究,可根據對藥物療效的預期以及國外臨床研究的結果來決定骨密度出現有臨床意義的顯著提高所需要的時間來設定療程。不同藥物療程可能不同,通常需要至少6個月。也有研究表明,有些藥物需要至少1年的研究,骨密度才出現顯著變化。因此,在考慮研究時間時,應結合藥物的作用機理和特點,選擇能充分體現療效的時間點作為評價終點時間。

              3.4 對照藥物

              必須進行平行組、雙盲、安慰劑對照和/或陽性藥對照的研究。原則上,應盡量進行安慰劑對照試驗。但是,如果有充分的依據,且在試驗開始前對非劣效性界值進行了清楚的論證,那么開展與活性對照藥進行比較的非劣效性試驗也是可以接受的。

              3.5 安全性評價

              除臨床試驗一般性的安全性評價指標以外,對以下藥物的安全性評價還需重點關注以下信息:

              近年國外藥品管理部門相繼發布了雙磷酸鹽藥物的安全性信息以及修改相關藥品說明書的建議。安全性信息主要包括使用雙磷酸鹽藥物后患者出現頜骨壞死、嚴重肌肉骨骼痛、食管癌及腎功能衰竭等。

              對于雷奈酸鍶干混懸劑,由于存在嚴重超敏反應的風險,歐盟藥政管理當局(EMA)于2007年底發布消息,現已修改了產品信息。建議申報單位以及研究者在進行藥物臨床試驗期時,密切觀察上述不良反應,制定風險控制計劃,并在知情同意書中詳細全面的告知患者藥品的安全性信息。

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